В настоящее время описано более 1000 лекарств, вызывающих гепатотоксические реакции, частота развития которых составляет 6-8 на 100 тысяч пациентов. Спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется вариабельностью: от субклинических форм до фульминантного гепатита (далее- ФГ). Лекарственные поражения печени (далее- ЛПП) составляют 12% всех случаев ФГ. Из них парацетамол является причиной почти половины случаев ФГ. Лекарственные препараты метаболизируются в организме и выводятся через печень, почки и смешанным путем.
Печень является важнейшим органом метаболизма лекарственных препаратов, в первую очередь при их пероральном приеме. Система Р-450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсические метаболиты. Чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р-450 в результате их индукции (например, на фоне алкогольной интоксикации, курения, а также использование фенобарбитала, фенитоина и употребление грейпфрутового сока) может изменить концентрацию препарата в плазме, что в свою очередь, сопровождается резким повышением выработки токсических метаболитов.
В классификациях гепатотоксичности лекарственных средств выделяют препараты, обладающие непосредственной токсичностью, определяемой превышением разовых и курсовых доз, а также реакциями гиперчувствительности, вызывающими повреждение печени у лиц с индивидуальной непереносимостью данного препарата. Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочными действиями лекарственных препаратов. Большинство лекарственных реакций обусловлено идиосинкразией. Реакции идиосинкразии могут возникнуть на любой препарат, независимо от используемой дозы, чаще через 5-90 дней от начала приема, и могут привести к летальному исходу, если препарат не отменить. Факторы риска ЛПП: генетическая предрасположенность; диффузные заболевания печени; пожилой возраст; женский пол; беременность; хроническое злоупотребление алкоголем; лекарственные взаимодействия; высокая доза и большая продолжительность приема лекарственных средств; нарушение функции почек; бедное белками питание; сопутствующие системные заболевания; период новорожденности.
У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени. Гепатотоксичность отдельных препаратов можно проследить на следующих примерах: парацетамол- токсическая доза составляет в среднем 10-20г, однако, для лиц, злоупотребляющих алкоголем – 5-10 г. При приеме более 15 г у 80% людей развивается тяжелое поражение печени. Назначение парацетамола в терапевтической дозе более 14 дней способствует значительному бессимптомному повышению показателей АЛАТ. Применение антибактериальных препаратов- частота развития лекарственных поражений печени при туберкулезе составляет 15-20%. Максимальное повреждающее действие туберкулостатиков (изоилазид + рифампицин) обнаруживают после 12 недель лечения. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат могут служить причиной внутрипеченочного холестаза. Эритромицин и сульфаниламиды в некоторых случаях приводят к тяжелому холестатическому или смешанному гепатиту. Тетрациклины чаще вызывают поражения печени у женщин. Противогрибковые препараты: кетоконазол, амфотерицин-В, фторцитозин обладают гепатотоксичностью НПВП-гепатопатии. Практически любой препарат из группы НПВП может стать причиной поражения печени. Эстрогены, в том числе входящие в состав оральных контрацептивов, могут быть причиной развития холестаза.
В последние десятилетия все большее значение приобретают средства растительного происхождения. Лекарственные травы не могут быть более безопасны, чем лекарства. Свыше 100 фитопрепаратов признаны гепатотоксичными. Источником алкалоидов пирролизидина, известного своим гепатотоксическим действием, является окопник, входящий в состав многих растительных чаев. Окопник может приводить к острой печеночной недостаточности, заканчивающейся, примерно в 40% случаев летальным исходом. Алкалоиды пирролизидина содержат: мать-и-мачеха, крестовник, кипрей, зверобой.
Одним из опасных осложнений приёма лекарственных препаратов является синдром Рея: тяжелая энцефалопатия с печеночной недостаточностью и летальностью выше 50%. Причина окончательно не выяснена. Наиболее высокая частота синдрома Рея регистрируется при использовании салицилатов на фоне вирусных инфекций. Учитывая высокую частоту развития этого синдрома на фоне приема аспирина, эксперты ВОЗ не рекомендуют применение аспирина, как жаропонижающего средства у детей до 12 лет.
Диагностика ЛПП включает в себя следующие этапы: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований.
Лечение ЛПП предусматривает: отмену лекарственных препаратов, что само по себе может способствовать улучшению клинико-лабораторных данных. Питание должно быть ограничено диетой №5. В случае тяжелых аллергических реакций могут потребоваться глюкокортикоиды. Необходимо также исключить прием алкоголя и препаратов, назначение которых не является жизненно важным. Необходимо также ограничение физических нагрузок.
В основе профилактики ЛПП лежит рациональное использование лекарственных препаратов, наблюдение за больными и ранняя диагностика гепатотоксичности, своевременная отмена препарата и лечение возникшего поражения печени позволяет минимизировать частоту тяжелых ее поражений. Профилактической мерой может стать отказ от одновременного применения нескольких препаратов, прежде всего индукторов ферментов. Особое внимание должно быть уделено пожилым пациентам.
Врач –гастроэнтеролог
гастроэнтерологического отделения
первая квалификационная категория С.М. Федосеева
